Imagen del modelo de SEA-EGOC anclado en la membrana de la vacuola, con el sitio activo iluminado. - ANA LUCÍA DEL SOLAR
MADRID 20 Mar. (EUROPA PRESS) -
El investigador del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Lucas Tafur ha resuelto la estructura de uno de los interruptores moleculares de TOR, la gran proteína responsable de que las células 'sepan' que hay comida a su alcance.
La investigación, publicada en la revista 'Nature Structural & Molecular Biology', ayudará a entender por qué cuando esta gran proteína no funciona aparecen el cáncer y otras enfermedades.
"Todas las células tienen mecanismos para percibir cuántos nutrientes hay, y para transmitir esa información a otras proteínas que regulan el crecimiento celular. Cuando faltan nutrientes TOR se inhibe y la célula frena el crecimiento, y cuando hay muchos recursos, como aminoácidos o glucosa, pasa al contrario: TOR se activa y promueve el crecimiento celular y la proliferación", ha explicado Tafur.
Así funciona TOR a grandes rasgos, indica el investigador, que considera importante entender esa maquinaria con mucho más detalle. Conocer bien cómo se regula la actividad de TOR, por ejemplo, abriría vías al diseño de nuevos fármacos. Actualmente, explica, se sabe que los nutrientes no regulan TOR directamente, sino mediante otros complejos de proteínas. Y es que TOR, también llamado mTOR en mamíferos, en realidad actúa como parte de dos grandes complejos de varias proteínas ensambladas, TORC1 y TORC2.
"Un fármaco que interfiera con la actividad total de TOR tiene muchos efectos secundarios. Pero si entendemos en detalle la maquinaria que regula a TOR, podemos encontrar la manera de intervenir más selectivamente", ha apuntado el jefe del Grupo de Mecanismos Estructurales del Crecimiento Celular del CNIO.
UN 'KIT MOLECULAR' PARA QUE LOS SERES VIVOS COMAN Y CREZCAN
Si las proteínas son las máquinas moleculares que hacen funcionar las células, TOR es uno de los engranajes centrales del sistema. Y está en muchos organismos distintos porque resuelve un problema común a todos ellos: detectar nutrientes disponibles para decidir si hay recursos para crecer o no. TOR es el equivalente a un 'kit molecular' estándar que hace muy bien esa tarea y, como resultado, la evolución lo ha conservado a lo largo de miles de millones de años.
En primates y en hongos; en aves e insectos; en rosales y en merluzas, TOR es el sistema que decide si hay comida al alcance y por tanto se puede crecer, o si en cambio no la hay, y toca ahorrar energía.
Tafur investiga TOR en levaduras. Es de hecho el único científico en el CNIO que trabaja con este microorganismo, 'Saccharomyces cerevisiae', convenientemente alojado en recipientes en su laboratorio. La similitud de los componentes de TOR entre humanos y levadura hacen que hallazgos en un sistema sirvan para entender cómo funciona TOR en otro.
MONTAR UN PUZZLE 3D SIN TENER LAS PIEZAS
TOR es el acrónimo de 'Target of Rapamycin', que se refiere a la molécula a la que se une la rapamicina, un compuesto descubierto en 1975 en muestras recogidas en una expedición a la Isla de Pascua. La rapamicina tiene propiedades inmunosupresoras y anticancerígenas y ya se usaba en varios fármacos -por ejemplo, para evitar el rechazo de trasplantes- antes de que en los años 90 se descubriera, usando levadura, que TOR es su diana.
Según le investigador, el reto de tratar de explicar cómo funciona TOR es equiparable a montar un dificilísimo rompecabezas tridimensional microscópico, con la dificultad añadida de que ni siquiera se conoce la forma de todas las piezas. Ese es precisamente el primer desafío: determinar la estructura de cada diminuto engranaje.
En los últimos años grupos de investigación en todo el mundo han ido avanzando en este reto. Todos usan la crio-microscopía electrónica, una técnica que congela las muestras a temperaturas próximas a la temperatura del nitrógeno líquido, -196 °C, y obtiene imágenes 3D a resolución cuasi atómica de los complejos moleculares. Con esta técnica Tafur ha resuelto la estructura de un regulador clave de TOR: el complejo SEA (también llamado GATOR).
SEA, EL GRAN REGULADOR DE TOR
"SEA es un complejo enorme que integra muchas señales al mismo tiempo. En la célula, todo lo que tiene que ver con nutrientes pasa a través de ese complejo: aminoácidos, colesterol, glucosa Y lo cierto es que no sabemos bien cómo se integran todas las señales", dice Tafur.
El nuevo resultado publicado en 'Nature Structural & Molecular Biology' desvela dos aspectos nuevos sobre el funcionamiento de SEA. El primero es que la regulación del complejo TOR por SEA no es como se creía.
El complejo está formado por dos partes, y se suponía que la actividad de una de ellas regulaba la actividad de la otra mediante un sistema que el estudio de Tafur rechaza. "Vemos que ese concepto no es completamente cierto, no hay una subdivisión dentro del complejo de forma que una parte bloquea a la otra, sino que funciona como un todo", ha añadido.
Otro resultado importante es que basta una mutación específica en un aminoácido para que el sistema deje de funcionar. "Esta actividad es como un interruptor, que no solamente se necesita -como siempre se ha pensado-, para inhibir a TOR, sino que también se necesita para activarlo rápidamente", dice Tafur.
El investigador considera que es un hallazgo que ayudará a entender por qué cuando esta gran proteína no funciona aparecen el cáncer y otras enfermedades, y quizás también llegue a abrir vías para modular su acción de manera selectiva.